Onkologové velmi dobře znají tzv. abskopální efekt. Zacílené ozařování nádoru při něm vyvolává protinádorovou reakci v celém organismu, a tedy i v místech, která nebyla vystavena ozařování. Dochází tak nejen ke zmenšení ozářeného nádoru, ale také ke zmenšení či dokonce zániku metastáz rozesetých po těle.
Poprvé byl abskopální efekt popsán už na začátku 50. let 20. století. O deset let dříve se však objevily studie popisující opačný fenomén, kdy po ozáření primárního nádoru došlo u metastáz ke zvýšenému růstu a jejich šíření.
Radioterapie rozjíždí abskopální efekt
„To mi nikdy nedávalo smysl,“ přiznává vedoucí výzkumného týmu Ralph Weichselbaum z University of Chicago. „Radioterapie je vysoce účinná léčba nádorů a neměla by vyvolávat jejich růst. To jsme však netušili, jak fascinující komunikace existuje mezi ozářeným nádorem a metastázami nacházejícími se na vzdálených místech těla.“
Radioterapii ordinují lékaři onkologickým pacientům buď jako samostatnou léčbu nebo v kombinaci s dalšími léčebnými metodami, např. s chirurgickým zákrokem, chemoterapií nebo imunoterapií. Nověji se používá radioterapie i na tzv. oligometastázy, tedy nádory, které sice metastázovaly, ale zatím jen v omezeném rozsahu.
Lékaři vycházejí z předpokladu, že ozářením primárního nádoru dojde k nabuzení imunitního systému a ten pak likviduje v rámci abskopálního efektu také neozářené metastázy. Weichelsbauma ale zaráželo, že testované kombinace radioterapie a imunoterapie u oligometastáz nepříjemně často selhávaly, když metastázy vzdálenější od ozářeného nádoru neustupovaly, ale naopak rostly a šířily se. Překvapivé vysvětlení této komplikace přináší nová studie Weichelsbaumova týmu publikovaná v časopise Nature.
Ozářený nádor a nabuzený gen
„Předpokládali jsme, že příčinou některých z těchto selhání jsou vysoké dávky záření, které za určitých podmínek mohou podporovat růst nádoru v neozářených místech,“ vysvětluje východisko svého týmu Ralph Weichselbaum.
Pro označení této nové reakce metastáz, jež je opakem abskopálního efektu, vědci vytvořili slovní hříčkou termín „badskopální efekt“. Už v ryze teoretické rovině jdou podobné úvahy proti zavedeným představám o nádorových onemocněních a jejich léčbě. Weichselbaumovi a jeho spolupracovníkům proto bylo jasné, že se musí držet staré vědecké zásady: Silná tvrzení vyžadují silné důkazy.
Vědci analyzovali vzorky získané jak z primárních nádorů, tak i z metastáz od pacientů s různými typy rakoviny. Ti byli léčeni v rámci klinických testů vysokou dávkou přesně zacíleného ozařování, tzv. stereotaktickou radioterapií, v kombinaci s imunoterapií monoklonální protilátkou pembrolizumab. Protilátka blokuje některé brzdy imunitního systému a zesiluje jeho akce. V této klinické studii vědci poměrně záhy zjistili, že léčba nezabírá a naopak, po stereotaktické radioterapii se metastázy zvětšily. Právě to přivedlo vědce na myšlenku, že by radiace mohla podporovat růst nádorů.
Když Weichselbaumův tým porovnal aktivitu genů v nádorech před a po stereotaktické radioterapii, narazil v ozářených buňkách na dramaticky zvýšenou aktivitu genu pro bílkovinu amfiregulin. Vědcům bylo jasné, že jsou na správné stopě. Amfiregulin se váže na povrchu buněk na specifické místo a tím v nich aktivuje důležité procesy řídící např. pohyb buněk nebo jejich přežití za komplikovaných podmínek. Vysoká dávka záření tedy zvýší produkci amfiregulinu nádorovými buňkami a oslabí tak vrozené schopnosti imunitního systému bojovat proti rakovině. Rakovinné buňky tak mají lepší vyhlídky nejen na přežití, ale i k množení.
Šance na novou léčbu
Zjištění, že ozařování primárních nádorů nemusí být vždy účinné a naopak, v některých případech může průběh nádorového onemocnění zhoršit, je frustrující. Na druhé straně ale otevírá zcela nové možnosti pro vývoj účinnějších způsobů léčby rakoviny u pacientů s metastázami.
Weichselbaum a spol. si to vyzkoušeli v experimentech na zvířatech, u nichž navodili nádory plic a mléčné žlázy. Zjistili, že silná stereotaktická radiace snížila počet nových metastáz, ale posílila jejich růst. Potvrdilo se přitom, že po radioterapii významně narostou hladiny amfiregulinu v nádorových buňkách a také v krvi, která pak tuto látku roznese po celém těle, tedy i do metastáz. Tento proces se podařilo narušit v těle pokusných zvířat vyblokováním amfiregulinu protilátkami. V buňkách pěstovaných v laboratoři se podařilo dosáhnout stejného efektu vyblokováním genu v nádorových buňkách pomocí technologie CRISPR. Ve všech případech se pak po ozáření primárního nádoru dostavil abskopální efekt - zmenšily se nádory, které nebyly přímo ozářeny.
„Kombinace radioterapie s blokádou amfiregulinu snížila jak velikost nádoru, tak počet metastatických ložisek,“ shrnul výsledky experimentů Weichselbaum.
Vědci také analyzovali vzorky krve odebrané pacientům s rakovinou plic, kteří byli experimentálně léčeni v rámci jiné klinické studie. Dostávali stereotaktickou radioterapii v kombinaci s imunoterapií. Pokud se u těchto dobrovolníků nepodařilo po ozařování potlačit růst hladin amfiregulinu, byly jejich vyhlídky horší než u pacientů, kde se podařilo hladiny amfiregulinu v krvi srazit.