S nádory by si mohl poradit imunitní systém. Existují způsoby, jak ho k tomu přimět

  • Nádorové buňky dokážou účinně oklamat imunitní systém
  • Imunologové se již přes 30 let snaží pomoct imunitnímu systému obnovit účinnost jeho protinádorových zbraní
  • Některé výsledky vypadají opravdu mimořádně nadějně
S nádory by si mohl poradit imunitní systém. Existují způsoby, jak ho k tomu přimět

Nádorová onemocnění jsou příčinou zhruba čtvrtiny všech úmrtí v ČR. Základní léčebné metody jsou již po mnoho let v principu stejné: chirurgické vyjmutí nádorů a zničení nádorových buněk ozařováním a chemoterapií.

V posledních dvaceti letech se šance na vyléčení či alespoň na podstatné prodloužení života onkologických pacientů postupně výrazně zvyšovala. Zčásti se zlepšily ony klasické metody (např. nové operační postupy, účinnější a přesnější radioterapie, lepší podpůrná léčba umožňující intenzívnější chemoterapii).

Ještě významnější je ale zavádění principiálně nových léčiv. Ta například selektivně inhibují enzymy a signální dráhy nezbytné pro přežívání maligních buněk. Limitujícím faktorem „klasických“ protinádorových léčiv je ovšem jejich toxicita, která se projevuje útlumem krvetvorby a poškozením některých tkání a orgánů. Závažné nežádoucí účinky bohužel mohou mít i nová cílená léčiva.

Proč nádory ignoruje imunitní systém

Jako teoretické východisko z těchto potíží se již odedávna jevilo využití resp. posílení vlastních obranných zbraní organismu, tedy imunitního systému. To, že imunitní systém je schopen odpovídat na nádorové bujení, byla poprvé prokázáno již na počátku dvacátého století, když americký chirurg William Coley zaznamenal regrese nádorů, které někdy následovaly poté, kdy pacienti prodělali těžké bakteriální infekce.

Později se ukázalo, že laboratorní myši mohou být imunizovány proti nádorům indukovanými karcinogeny. Tyto objevy vedly koncem 50. let 20. století k formulaci hypotézy o protinádorovém imunitním dohledu, která předpokládala, že imunitní systém průběžně deteguje a odstraňuje nádorové a jiné abnormální buňky v organismu.

Teprve když tento systém z nějakého důvodu selže, nádor takovému imunitnímu unikne a začne organismus ohrožovat. V souladu s touto hypotézou bylo pozorováno, že pacientů s některými imunodeficiencemi (poruchami imunitního systému) bývá velmi výrazně zvýšeno hlavně riziko nádorů vyvolaných viry.

Imunitní systém to ovšem v boji proti nádorům nemá lehké – nádorové buňky se mu totiž umí dost účinně bránit. V první řadě jsou totiž až příliš podobné normálním buňkám, takže imunitní systém je jako vadné a potenciálně nebezpečné obtížně rozpozná.

Pokud už na jejich povrchu rozpozná cosi nepatřičného („nádorové antigeny“), objeví se problém spojený s velkou variabilitou nádorových buněk – některé ony nádorové antigeny genetickými mutacemi ztratí a stanou se opět pro imunitní systém „neviditelnými“.

Nádorové buňky krom toho produkují látky tlumící aktivitu klíčových buněk imunitního systému zvaných T lymfocyty. Tyto látky jsou nádorovými buňkami buď sekretovány (tzv. cytokiny IL-10 a TGF-beta), nebo jsou vystavovány na jejich povrchu (inhibiční receptor PD-L1). Výsledkem je, že imunitní systém je nádorovými buňkami oklamán, považuje je nikoli za nebezpečí, ale naopak za cosi hodného ochrany a podpory.

Výsledkem této situace typicky je, že nádor je sice infiltrován různými buňkami imunitního systému (hlavně T lymfocyty, makrofágy), ale tyto buňky jsou funkčně umlčeny, či dokonce růst nádoru aktivně podporují.

Imunologové se již přes 30 let snaží nějak rozetnout tento gordický uzel a pomoci pomýlenému imunitnímu systému obnovit účinnost jeho protinádorových zbraní. V posledních pěti letech se to konečně začalo dařit a některé výsledky vypadají opravdu mimořádně nadějně.

Nadějné monoklonální protilátky

První takový přístup je založen na použití tzv. monoklonálních protilátek* , tedy uměle připravených protilátkových molekul, které rozeznávají více či méně specifické antigeny na povrchu nádorových buněk podobně, jako protilátky rozpoznávají cizorodé struktury na povrchu bakterií nebo virů.

Protilátkami označené nádorové buňky jsou pak rozpoznány tzv. fagocyty, tedy imunitními buňkami, které označené buňky pohltí a stráví. Jiné imunitní buňky, tzv. NK lymfocyty (Natural Killers; přirození zabíječi) protilátkami označené buňky po kontaktu zabijí.

Jedna z nepoužívanějších a nejúčinnějších terapeutických monoklonálních protilátek tohoto typu je Rituximab, která se velmi dobře uplatňuje při léčbě některých typů leukemií a lymfomů.

Na protilátky lze také chemicky navázat radioaktivní izotopy nebo různé toxiny a tyto (radio)imunotoxiny použít jako „řízené střely“ pro směrování přímo do nádorové tkáně. Přes tyto slibné postupy ale bohužel platí, že tato nová léčiva zabírají jen u některých typů maligních onemocnění (hlavně u některých leukemií) a z neznámých důvodů jen u části pacientů.

Rázný útok chimerickými antigenními receptory

Existují ale i další možnosti, jak razantně posílit protinádorovou účinnost imunitního systému.

Potenciálně mocnou protinádorovou zbraní jsou tzv. cytotoxické T lymfocyty (Tc); právě ty spolu s výše zmíněnými NK lymfocyty vykonávají onen většinou úspěšný imunitní dozor při odstraňování nově vznikajících nádorových buněk. Pomocí velmi specifických povrchových molekul, tzv. T-receptorů, jsou schopné rozpoznat nejrůznější nádorové antigeny.

Potíž je ale v tom, že buněk Tc máme sice v těle mnoho miliard, ale jen velmi malá část z nich je připravena rozeznávat antigeny určitého typu nádoru. Naprostá většina Tc je totiž připravena k rozeznání úplně jiných struktur - např. rozmanitých virových antigenů na površích infikovaných buněk, molekul na povrchu poškozených buněk, nebo nějakých úplně jiných nádorových antigenů.

Naštěstí se ale ukazuje, že s pomocí moderních molekulárně biologických metod lze počet buněk Tc specifických pro konkrétní „správný“ nádorový antigen mnohonásobně zvýšit. Do Tc buněk izolovaných z krve pacienta se dají totiž vpravit geny, které kódují umělé povrchové receptory rozpoznávající příslušný nádorový antigen (tzv. chimerické antigenní receptory, anglická zkratka CAR), a tyto geneticky modifikované buňky pak v laboratoři pomnoží a následně vpraví pacientovi.

V krvi takového pacienta je pak obrovské množství buněk Tc schopných rozeznat nádorový antigen, které se masivně vrhnou na nádorové buňky a zabíjejí je. Tento postup byl v několika modifikacích s vynikajícími výsledky použit v klinických studiích u pacientů hlavně s hematologickými malignitami (leukémie a lymfomy), které byly odolné k chemoterapeutické léčbě.

U některých pacientů nastává problém v tom, že onen imunitní útok na nádor je až příliš prudký a jeho vedlejší účinky (vysoká horečka, šokové stavy) mohou být i životu nebezpečné. Proto se nyní hledají metody, jak tyto přehnaně intenzivní reakce zmírnit a přitom zachovat léčebnou účinnost.

„Checkpoint inhibitory“: eliminace obrany

Opravdovým hitem nádorové imunoterapie jsou v posledních několika letech postupy zaměřené na neutralizaci některých výše zmíněných mechanismů, kterými se nádorové buňky aktivně brání útoku imunitního systému.

Mnoho nádorových buněk např. vystavuje na svém povrchu ochranný protein PD-L1. Jejich rozpoznání potenciálně protinádorovými lymfocyty (hlavně Tc) pomocí receptorové molekuly zvané PD-1 vede k funkčnímu umlčení těchto buněk (molekulám, které takto kontrolují aktivitu T lymfocytů, se v anglické literatuře říká „checkpoints“, tedy „kontrolní body“).

Pokud ale pacient dostane injekci monoklonální protilátky (konkrétně preparáty zvané nivolumab nebo pembrolizumab), která se váže na receptor PD-1, zabrání se vazbě PD-1 na PD-L1, a tím i inaktivaci útočících buněk Tc. Přirozené protinádorové buňky Tc se tak „odblokují“ a mohou plně uplatnit svůj vražedný potenciál.

Tato terapie začala být nejnověji úspěšně využívána u celé řady dosud neléčitelných nádorových onemocnění; bohužel i zde se úspěch dostavuje jen u části pacientů (podle typu nádoru 20 – 60%). Jak se dá očekávat, odblokování imunitních mechanismů u některých pacientů vede k nepříznivým vedlejším účinkům, zvláště autoimunitního charakteru.

Kromě receptoru PD-1 se obdobně (s menší účinností) osvědčilo i blokování tlumivého receptoru zvaného CTLA-4 a probíhá řada klinických studií zaměřených na další podobné povrchové molekuly.

Kombinace s chemoterapií

Všeobecně se soudí, že klasická chemoterapie poškozuje přirozené imunitní mechanismy, včetně těch protinádorových. Skutečnost je však taková, že při použití některých protinádorových látek dochází k tzv. imunogenní buněčné smrti.

Z takto odumírajících nádorových buněk se uvolňují, resp. na jejich povrchu se objevují molekuly, které podporují aktivaci imunitních reakcí. Proto se jako velmi nadějné jeví vhodně kombinovaná chemoterapie s výše uvedenými moderními imunoterapeutickými postupy.

Jsme svědky převratu v terapii nádorů?

Zdá se, že opravdu není přehnané říkat, že jsme svědky skutečného převratu v terapii nádorů. Je velmi pravděpodobné, že již za několik let bude tento obor vypadat úplně jinak.

Bude ovšem potřeba dořešit řadu technických problémů (nebezpečné vedlejší účinky u některých pacientů, optimalizace kombinačních terapií) a zjistit, proč u části pacientů i tyto nové metody neúčinkují. Značný problém představuje i vysoká finanční nákladnost těchto nových léčebných metod.

* Pozn.: Přívlastek „monoklonální“ značí, že jsou to velmi homogenní produkty jediného klonu buněk (uměle imortalizovaných B lymfocytů). Fyziologická protilátková odpověď je vysoce polyklonální (vznikající protilátky proti určitému antigenu jsou velmi heterogenní produkty tisíců klonů B lymfocytů).

Témata článku: Výzkum, Medicína, Zdraví, Léky, Rakovina, Úmrtí, Laboratorní myš, Imunitní systém, Technický problém, Preparát, CRISPR, Rakovinná buňka, Orgán, Nová vakcína, Chime, Enzym, Buňka, Molekula, Chirurg, Spermie, Chemoterapie, Velká variabilita, Jiná látka, Protilátky, Způsob

6 komentářů

Nejnovější komentáře

  • Jozef Kalus 29. 5. 2017 13:49:41
    nuž... myslím si, že toto nie je otázka dňa a ani najbližších... bohužiaľ...
  • Arvo 29. 5. 2017 13:05:59
    Možná bychom mohli k článku doplnit, že Česká republika zaznamenala přínos...